Родился будущий писатель в семье священника в Висимо-Шайтанском заводском поселке Верхотурского уезда Пермской губернии, находившемся в 140 км от Нижнего Тагила.

Начав с домашнего образования, затем он учился в школе для детей рабочих, в Екатеринбургском духовном училище , в Пермской духовной семинарии , в Петербургскую медико-хирургической академии на ветеринарном отделении. Не окончив академии, перешёл на юридический факультет Санкт-Петербургского университета, но проучившись год, вынужденно оставил университет из-за материальных трудностей и резкого ухудшения здоровья .

Дмитрий с детских лет полюбил великолепную природу Урала и русскую литературу. В 1875 году в газетах "Русский мир" и "Новости" он начал свою репортерскую работу, продолжившуюся затем в журналах "Сын отечества" и "Кругозор" .Здесь появились его первые остросюжетные истории, рассказы о разбойниках, уральских старообрядцах, загадочных людях и происшествиях ("Старцы", 1875; "Старик", "В горах", "Красная шапка", "Русалки", все - 1876; "Тайны зеленого леса", 1877; роман "В водовороте страстей", 1876, и др.).

Стал известным литератором после серии путевых очерков «От Урала до Москвы» (1881—1882), опубликованных в московской газете «Русские ведомости».

Первым крупным произведением писателя был роман «Приваловские миллионы» (1883), в течении года печатавшийся в журнале «Дело» и имевший большой успех у читателей. В дальнейшем были написаны им такие любимые многими произведения, как романы «Горное гнездо», «Дикое счастье» , «Бурный поток», «Именинник» , «Золото»,«Весенние грозы», сборники рассказов «Уральские рассказы» и «Сибирские рассказы» и многие другие.

Память о писателе Мамине-Сибиряке жива и сегодня. В честь него названо несколько улиц в городах и населённых пунктах Российской Федерации.

К 150-летию со дня рождения писателя Союз писателей России и Ассоциация писателей Урала учредили Премию имени Д. Н. Мамина-Сибиряка, ежегодно вручаемую авторам, чьи работы так или иначе связанные с Уралом.

В Екатеринбурге действует дом-музей Д. Н. Мамина-Сибиряка, а в 1963 году имя писателя получил Нижнетагильский драматический театр.